PANNELLO RISPOSTA STIMOLAZIONE OVARICA

I programmi di fertilizzazione in vitro (IVF) necessitano di una induzione multipla dell’ovulazione, mediante somministrazione di FSH.

L’ FSH è l’ ormone che determina lo sviluppo delle cellule germinali. I recettori di questo ormone si trovano nell’ ovaio sulle cellule della granulosa e il loro numero varia nelle diverse fasi del ciclo mestruale: essi aumentano progressivamente sino allo stadio di follicolo antrale. L’ FSH agisce sulle cellule della granulosa potenziando il sistema aromatasico (citocromo P450) ed inducendo così la sintesi di ormoni estrogeni a partire dagli androgeni prodotti dalle cellule della teca. Inoltre l’FSH esercita un’ azione mitogena sulle cellule della granulosa e determina un rapido accumulo di recettori per l’ FSH stesso.

La risposta delle donne ad una stimolazione con FSH è molto difficile da predire. Nell’ambito di una IVF, utilizzando i protocolli standard di stimolazione, il risultato può essere molto variabile e spaziare da una risposta insoddisfacente ad una risposta eccessiva all’ormone con rischi anche gravi per la salute della paziente (sindrome da iperstimolazione ovarica ”“ OHSS).

A volte alcune pazienti sottoposte a terapie per induzione multipla non soddisfano gli obiettivi prefissati in quanto non riescono a maturare un numero sufficiente di follicoli. Questo gruppo di donne viene comunemente definito low oppure poorresponders. Si tratta di donne generalmente normovulatorie con inadeguata risposta alla superovulazione, alle quali viene fatta diagnosi retrospettiva in quanto la risposta alla induzione, può essere considerata solo a termine del ciclo. Ciò conduce, talune volte, alla cancellazione dei cicli di fecondazione o, nei casi in cui può effettuarsi il prelievo ovocitario, a pregnancyrates molto basse.

Le pazienti poorresponders possono presentare varie caratteristiche: età avanzata con profilo endocrinologico alterato e verosimile riduzione della riserva ovarica; età giovanile con caratteristiche endocrinologiche similari alle precedenti, ed infine pazienti giovani con profilo ormonale regolare. Queste ultime sono quelle che danno minori possibilità d’approccio in quanto difficili da diagnosticare e da trattare.

La risposta alla somministrazione delle gonadotropine è influenzata da una serie di fattori, tra cui dei fattori genetici.  


TEST GENETICO

Il test si basa sull’analisi di 5 polimorfismi genetici, localizzati su 4 geni. 
 

Gene analizzato

Varianti genetiche studiate

FSHR

Asn680Ser

Thr307Ala

ESR1

PvuII (IVS1-397 T/C)

ESR2

39 A→G

CYP19

1672 C→T


 

 Recettore FSH: polimorfismi Asn680Ser e Thr307Ala

Il genotipo del recettore dell’FSH (FSHR) svolge un ruolo importante nel determinare la risposta ovarica ad una stimolazione con l’ormone FSH. Esistono due polimorfismi a singolo nucleotide localizzati a livello dell’esone 10 del gene FSHR:

  •   il polimorfismo Asn680Ser, determinato da una variazione nucleotidica A→G in posizione 2039, che produce una variazione aminoacidica da Asn a Ser in posizione 680;
  •  il polimorfismo Thr307Ala, determinato da una variazione nucleotidica A→G in posizione 919, che produce una variazione aminoacidica da Thr ad Ala in posizione 307.

I suddetti polimorfismi sono tra loro in cosiddetto linkagedisequilibrium, cioè a Ser680 è associata anche 307Ala, rendendo molto frequenti due combinazioni alleliche delle quattro possibili: Thr307”“Asn680 e Ala307”“Ser680.

Diversi studi hanno associato la variante Ser680 ad una ridotta risposta alla stimolazione ovarica a seguito di somministrazione di FSH, dovuta ad una parziale resistenza del recettore all’ormone. Quindi le pazienti che presentano la variante Ser680 richiedono un dosaggio maggiore di FSH ricombinante per produrre una crescita follicolare ottimale ed un’adeguata concentrazione sierica di Estradiolo. Infatti, il numero medio di fiale di FSH somministrate per ottenere una stimolazione efficace è risultato più alto nelle pazienti di genotipo Ser/Ser che nelle pazienti Asn/Ser o Asn/Asn. La variante Ser680, influenzerebbe anche i livelli sierici di Estradiolo, ridotti nelle pazienti Ser/Ser, per cui le pazienti con genotipo Asn/Asn, ottenendo dei valori di estradiolo più elevati, potrebbero presentare un rischio maggiore di OHSS, sebbene questa ipotesi è tuttora controversa. Alcuni autori hanno inoltre riscontrato una maggiore frequenza dell’allele Asn680 in forme gravi di OHSS, suggerendo che il polimorfismoAsn680Ser possa rappresentare un marker predittivo sulla gravità dei sintomi in casi di OHSS, in quanto i soggetti Asn680 sarebbero più suscettibili a forme gravi di OHSS.

Inoltre, nelle pazienti con ciclo mestruale normale e genotipo Ser/Ser, sono stati riscontrati valori basali di FSH significativamente più alti che nei genotipi Asn/Ser e Asn/Asn. Ciò viene spiegato con il fatto che la variante Ser/Ser del recettore dell’FSH è meno sensibile all’azione dell’FSH, e che i maggiori livelli basali di FSH costituiscono una naturale compensazione dell’organismo per determinare una normale crescita follicolare.

L’analisi del genotipo del recettore dell’FSH permette di modulare in maniera individuale la somministrazione di FSH e quindi di aumentare l’efficacia e la sicurezza della terapia. Infatti, le pazienti con un genotipo “low-responder”� devono essere stimolate utilizzando un dosaggio di FSH 1.5 volte maggiore rispetto al gruppo con genotipo “high-responder”�. Probabilmente questo dosaggio potrebbe essere eccessivo per il gruppo “high-responder”�, e viceversa, il dosaggio ideale per questo gruppo potrebbe non risultare efficace per il gruppo “low-responder”�.  

Recettore Estrogenico 1 (ESR1) e 2 (ESR2): polimorfismi ESR1 PvuII (IVS1-397 T/C) e ESR2 AluI(3’UTR 1730 A→G)  

Le due isoforme del recettore estrogenico (ER-beta e ER-alpha) sono codificate da due geni diversi (ESR2 e ESR1) con distribuzione tessuto specifica e hanno capacità diverse nel legare il ligando (estrogeni ed antiestrogeni) e nell’attivazione della trascrizione dei geni bersaglio.

Nel gene ESR1 (6q25) sono stati descritti diversi polimorfismi, ma tutti gli studi di associazione si focalizzano su uno di essi, localizzato a livello dell’introne 1 (riconosciuto da PvuII e chiamato P-p, in base alla presenza o assenza del sito di restrizione).

Il polimorfismo PvuII è  localizzato nell’introne 1 del gene ESR1 e consiste in una variazione nucleotidica T/C in posizione -397. Il nucleotide T viene anche definito allele p, mentre il nucleotide C viene definito allele P. La combinazioni di questi alleli puo produrre i genotipi pp (TT), Pp (CT) e PP(CC). Il genotipo PP è associato ad una disfunzione recettoriale con ridotta risposta agli estrogeni endogeni.

Nel gene ESR2, il polimorfismo studiato è localizzato nella regione 3’UTR del gene, a livello del nucleotide 1730 (1730 A→G), ed è riconosciuto dall’enzima di restrizione AluI. Tale polimorfismo è anche conosciuto come *39 A→G.

Alcuni studi hanno suggerito che la variabilità dei gene del recettore estrogenico ha un ruolo della qualità, nel numero e nello sviluppo dei follicoli ovarici. Inoltre, recenti studi di associazione multilocus hanno dimostrato una interazione genetica tra i geni FSHR, ESR1 and ESR2 in relazione ai risultati della stimolazione ovarica. In particolare, un profilo trigenico in omozigosi (Ser680 FSHR/Pvu II p ESR1/1730 A→G ESR2) è stato associato con una ridotta risposta alla stimolazione ovarica. Tale profilo multilocus è stato riscontrato con elevata frequenza nei pazienti poorresponders, anche i stato di eterozigosi. Sarebbe quindi stata formulata l’ipotesi che la risposta alla stimolazione ovarica mediante somministrazione di FSH sia controllata dall’interazione di un set di geni, e non da un singolo gene. Il suddetto modello poligenico potrebbe spiegare circa il 10-15% della scarsa risposta alla superovulazione.  

AROMATASI (CYP19): polimorfismo 3’UTR 1672 C→T  

L'aromatasi è l'enzima che sintetizza gli estrogeni dagli androgeni. Il gene relativo (CYP19) è localizzato sul cromosoma 15q21.1. Sono noti vari polimorfismi di CYP19 coinvolti nella regolazione dell’attività dell’aromatasi attraverso la stabilizzazione dell’mRNA, l’aumento della trascrizione o la regolazione post-traduzionale dell’espressione. Tra questi vi è un polimorfismo C>T, localizzato a livello della regione 3’ non tradotta (1672 C→T). Alcuni studi hanno dimostrato che l’allele C è associato con una scarsa soppressione pituitaria durante la stimolazione ovarica. I pazienti con genotipo CC necessitano un numero di giorni maggiore per ottenere una soppressione pituitaria, rispetto ai pazienti con genotipo TT.  

 

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