EMOCROMATOSI

EMOCROMATOSI

Il ferro è un elemento essenziale per la sopravvivenza cellulare essendoimplicato in diversi processi cellulari, quali la respirazione mitocondriale, il legame  dell’ossigeno con la mioglobina e conl’emoglobina. L’eccesso di questo minerale è tuttavia tossico per l’organismo e l’elevato assorbimento di ferro a livello della mucosa gastrointestinale porta ad un suo eccessivo deposito nelle cellule parenchimali del fegato, del cuore, del pancreas e di altri organi. Tale sovraccarico è osservabile con l’aumento del valore di saturazione della transferrina (proteina di trasporto del ferro nel sangue) e del livello di ferritina (riserva organica del ferro a livello epatico) nel siero. Ne derivano un danno cellulare e tissutale, fibrosi e  insufficienza  funzionale, fino ad arrivare a cirrosi epatica, diabete, cardiopatia, ipogonadismo, artrite e suscettibilità all'epatocarcinoma. L'emocromatosi ereditaria (HH) è una malattia autosomica recessiva ad insorgenza tarda (periodo pre-sintomatico di oltre 40 anni) caratterizzata dal progressivo accumulo di ferro nell'organismo.

Ad oggi sono noti quattro tipi di emocromatosi ereditaria, di cui tre  trasmissione autosomica recessiva ed una a trasmissione dominante. Chi ne è affetto possiede una mutazione in entrambe le copie del gene HFE, ereditate una da ciascun genitore (soggetto omozigote mutato). Chi invece ha ereditato il gene mutato da uno soltanto  dei due genitori (soggetto eterozigote), è portatore sano della malattia, senza magari manifestarla (a meno che questo stato non si associ ad un'altra malattia in grado di aumentare l'assorbimento del ferro, tale da richiedere terapia specifica).

Il gene responsabile della malattia, detto HFE, identificato nel 1996 negli Stati Uniti, è stato localizzato sul braccio corto  del cromosoma 6, in prossimità del locus del gene HLA-A3, e codifica per  una proteina fondamentale nella regolazione dell'assorbimento del ferro. La forma più comune, specialmente nel Nord Europa (emocromatosi tipo 1), è appunto associata a mutazioni del gene HFE (High Fe). Dopo l’identificazione del gene HFE, si notò che non tutti i casi dI emocromatosi erano causati dalla mutazione a carico del gene HFE. Questi casi vengono oggi genericamente chiamati emocromatosi nonHFE. Questi tipi di emocromatosi, più rare, sono diffuse in tutto il mondo ma in particolar modo nelle aree del Sud Europa e in Asia.Sono state caratterizzate diverse mutazioni puntiformi che danno origine ad un prodotto proteico anomalo, che non è  più in grado di interagire con il recettore della transferrina. Le mutazioni più frequenti sono la sostituzione di una cisteina con una tirosina in posizione 282 (C282Y), identificata in più del 90% dei pazienti, la sostituzione di una istidina con l’acido asparticoin posizione 63 (H63D) ed, infine, la sostituzione della serina con una cisteina in posizione 65 (S65C). In Italia, queste mutazioni sono presenti solo nel 65% dei pazienti, con marcate differenze a seconda dell'origine geografica dei soggetti e con un'incidenza più bassa nel Sud (30%), a dimostrazione di una marcata eterogeneità genetica della malattia nel nostro paese.Nelle persone affette daemocromatosi, entrambe le copie del gene HFE presentano mutazioni puntiformi. In particolare, la condizione di omozigosi per la mutazione C282Y (con una frequenza dal 60 al 90% a seconda delle popolazioni prese in esame) implica la diagnosi di emocromatosi genetica. 

La mutazione H63D, sempre in omozigosi, porta al caratteristico fenotipo dell’emocromatosi, ma con un sovraccarico  di ferro meno pronunciato e solo in presenza di altre concause, fra cui l’eccessiva assunzione di alcool, un'anemia emolitica concomitante o un trattamento prolungato con ferro. Generalmente la mutazione H63D ha conseguenze meno gravi sull’accumulo di ferro nell’organismo rispetto alla mutazione C282Y. La mutazione S65C, infine, è la più rara, appare essere associata ad una forma più lieve della patologia e, in Italia, è poco frequente. Altre mutazioni di HFE sono rare o presenti in aree  geografiche specifiche, sono riscontrate spesso solo in un singolo paziente o in una singola famiglia e nella maggioranza dei casi sono  associate in eterozigosi con la mutazione C282Y. L’emocromatosi è un’affezione relativamente comune nella popolazione caucasica, la cui frequenza nelle popolazioni di origine nord europea varia da 1 a 3 casi su 1000 individui.
 

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